Actualización en la investigación de la Regeneración de lesión de la
médula espinal
La realización
de la regeneración de la médula espinal es un desafío difícil. Con todo el paso
y la cantidad de investigación es fuertes, y los últimos años han dado lugar a
varias brechas en la investigación animal que rinden la promesa verdadera para
el desarrollo de terapias humanas. Este artículo repasará la investigación
reciente en el campo de la regeneración de lesión de la médula espinal, e
intentará proporcionar un gravamen realista de cómo y de cuando algo de esta
investigación puede encontrar su manera a los ensayos clínicos humanos.
¿Por qué la médula espinal no regenera?
Cuando un nervio
en el brazo o la pierna (un "nervio periférico") se daña, regeneró a menudo con
éxito. Con todo la médula espinal no regenera. En los diez años pasados, los
científicos han hecho progreso significativo en entender cómo los nervios
periféricos regeneran con éxito, y éste ha rendido las pistas importantes para
generar estrategias para promover la regeneración de la médula espinal.
Regenerado periférico de los nervios por lo menos cinco razones:
1.-
Las proteínas estimuladoras del crecimiento, llamadas "los
factores nerviosos del crecimiento del sistema", son producidas por las células
de la ayuda en nervios periféricos dañados. Los factores del crecimiento no se
producen en suficientes cantidades, en el tiempo apropiado, o en la localización
apropiada, en la médula espinal dañada.
2.
-
Los "puentes" se producen en el nervio periférico después de lesión para
apoyar la regeneración de las conexiones dañadas (llamadas los "axones"). En la
médula espinal dañada, los puentes no se producen después de lesión. En lugar,
el sitio de lesión se llena del líquido o una cicatriz que no apoye el nuevo
crecimiento de las conexiones dañadas (axones).
3.-
El
nervio periférico se subdivide en los compartimientos individuales o las
estructuras tubulares, desemejante de la médula espinal. Así, cuando se daña el
nervio periférico, las conexiones se pueden dirigir de nuevo a sus blancos
naturales por estos tubos. Tales tubos de la dirección no están presentes en la
médula espinal.
4.-
La médula espinal carece no sólo factores, los puentes, y la dirección del
crecimiento, sino que las sustancias están presentes en la médula espinal
normal, intacta que inhibe activamente el nuevo crecimiento de conexiones. Estos
inhibidores ayudan probablemente a mantener la organización complicada de la
médula espinal normal, intacta. Sin embargo, después de lesión estos inhibidores
impiden "inadvertidamente" la regeneración. Los inhibidores a la regeneración no
están presentes en nervio periférico.
5.-
Finalmente, las células dañadas de los nervios periféricos aparecen hacer las
proteínas que asisten a la regeneración que no es producido necesariamente por
las células en el cerebro y la médula espinal. Así, la capacidad intrínseca de
células en la médula espinal de regenerar puede ser menos que que de las células
que dan lugar a los nervios periféricos. Investigación para promover la
regeneración de la médula espinal.
Los 5 factores
antedichos que aparecen apoyar el crecimiento acertado de nervios periféricos
sugieren las estrategias claras para la regeneración que estimula de la médula
espinal. Estas estrategias se pueden agrupar en 5 categorías:
1.
Abastecimiento de factores del crecimiento a la médula espinal dañada.
2.
La colocación "tiende un puente sobre" para el crecimiento del axones en la
médula espinal dañada.
3. Abastecimiento de la dirección a los axones dañados.
4.
Sustancias inhibitorias que neutralizan en la médula espinal.
5.
Estimulando la producción de proteínas dentro de las células que aumentan
crecimiento.
1.
Factores del crecimiento, puentes y terapia del genes
En 1994, nuestro equipo de
investigadores en la universidad de California -San Diego en la colaboración con
los colegas en el instituto de Salk comenzó
los experimentos en los
cuales los factores del crecimiento fueron
entregados a los sitios
de lesión de la médula espinal en ratas. Para
entregar factores del
crecimiento exacto a los sitios de lesión, utilizamos
técnicas de la
ingeniería genética. Las células fueron tomadas de la piel de
las ratas dañadas del
adulto y genético dirigidas para producir cantidades
grandes de factores
nerviosos del crecimiento del sistema. Este el
crecimiento
factor-produciendo, las células genético modificadas entonces
fue puesto en un gel del
colágeno para hacer un "puente", y puesto en sitios
de lesión de la médula
espinal. Consecuentemente, las conexiones dañadas
(axones) de la médula
espinal crecieron extensivamente en los puentes
factor-que producirán
del crecimiento. En 1997, encontramos que este
acercamiento podría dar
lugar a la recuperación funcional parcial en ratas
cuerda-dañadas
espinales. En años subsecuentes, nosotros y otros científicos
probamos los efectos
animadores del crecimiento de varios diversos tipos de
factores nerviosos del
crecimiento del sistema. Ahora tenemos una buena idea
con respecto que los
factores del crecimiento puedan sacar el mejor grado de
crecimiento de diversas
clases de las conexiones (axones) en la médula
espinal.
Estos experimentos todavía no
han conducido a los ensayos clínicos por dos
razones: 1) porque hasta
nosotros careció muy recientemente un "puente
clínico práctico" en
cuál para implantar estas células genético dirigidas en
seres humanos con lesión
de la médula espinal, y 2) porque las conexiones
(axones) crecieron en,
pero no más allá, el sitio de lesión de la médula
espinal. Ahora creemos
que un puente clínico práctico puede estar
disponible. Además, en
el año pasado se ha desarrollado un método
experimental que podría
potencialmente estimular las conexiones (axones) para
crecer más allá del
sitio de lesión. Nosotros y otros estamos probando
actualmente estos
avances recientes en ratas con lesiones de la médula
espinal. Además, los
experimentos están comenzando en animales más
grandes a
determinarse si estas
estrategias experimentales serán prácticas para probar
en seres humanos.
2.
Otros Puentes
Puentes
Periféricos Del Nervio:
Quizás
el primer éxito moderno en promover
la regeneración de la
médula espinal dañada fue divulgado por Sam David y
Albert Aguayo en Canadá
en 1981.
Colocaron los pedazos pequeños de nervios
periféricos en la médula
espinal dañada, y encontrado que los axones de la
médula espinal podrían
utilizar el nervio periférico como puente para apoyar
el crecimiento largo de
una pequeña cantidad de axones. Este acercamiento
todavía se está
utilizando en estudios experimentales hoy, con varias
modificaciones. Por
ejemplo, las combinaciones de los puentes periféricos
del nervio empapados en
factores del crecimiento se han estudiado en ratas
con lesión de la médula
espinal. De acuerdo con el éxito divulgado con este
acercamiento en los
experimentos de la rata conducidos en Suecia en 1996,
varios seres humanos con
lesión de la médula espinal en el Brasil y Taiwán
experimentaron una
tentativa en la reparación de la médula espinal usando
los puentes periféricos
del nervio sobre el último varios años. Los doctores
en el Brasil divulgaron
que sus pacientes no mejoraron. Desafortunadamente,
los informes confiables
con respecto a resultados pacientes no han sido
próximos de los estudios
en Taiwán. En hecho, varios grupos de científicos
procuraron sin éxito
repetir en ratas los resultados experimentales de los
investigadores suecos,
dejando este rama de la
investigación con una
cierta
incertidumbre.
Puentes
Fetales De la Médula Espinal:
Comenzando la parte posterior tan
lejana como los inicios
del 1900, los científicos procuraron colocar el
tejido fino fetal de la
médula espinal en la médula espinal dañada de la
rata del adulto para
promover la regeneración. Generalmente, la mayoría de
los experimentos
encontraron modesto si cualquier ventaja de este
acercamiento
experimental. A pesar del éxito mezclado del injerto fetal,
investigadores en la
universidad de la Florida - Gainesville comenzó ensayos
clínicos humanos del
trasplante fetal de la médula espinal hace algunos
años. Los primeros
pacientes para experimentar esta terapia experimental
tenían una condición
adicional que ocurre en el aproximadamente 10% de gente
con lesión de la médula
espinal: "syringomyelia", o una ampliación
progresiva de la
original quiste-como la cavidad de la lesión en la médula
espinal. Hasta la fecha,
los investigadores en la Florida no han divulgado
éxito dramático con su
ensayo clínico del injerto fetal, aunque los estudios
todavía están en marcha.
Muy recientemente, los científicos en la
universidad de
Georgetown combinaron el injerto fetal con el tratamiento del
factor del crecimiento
en ratas con lesión de la médula espinal, y
divulgaron la
recuperación funcional parcial. Estos experimentos están
continuando.
Células
De Vástago:
Las células de vástago son temprano-etapa,
"indiferenciadas" las
células del cuerpo que ésa tiene el potencial de
convertirse en varios
tipos de células maduras en el cuerpo. Las células de
vástago se pueden
obtener de fetos o, en hecho, de mamíferos del adulto
(seres humanos
incluyendo). En lesión de la médula espinal, las células de
vástago ofrecen el
potencial de constituir los puentes en los sitios del
excedente de lesión que
dañaron las conexiones (axones) podrían extender.
Las
células de vástago
pudieron también sustituir las células huésped dañadas
para restaurar
hipotético directamente la función de células perdidas.
Comenzando en 1999,
investigadores en la universidad de Washington en el St.
Louis divulgó que los
trasplantes de las células de vástago a las ratas con
lesión de la médula
espinal podrían restaurar parcialmente la función,
quizás estimulando la
actividad de conexiones ahorradas pero no funcionales
en la médula espinal
dañada. Un número de diversos grupos de investigación
están estudiando
activamente el potencial de las células de vástago para
lesión de la médula
espinal, y los ensayos de hecho clínicos de las células
de vástago se planean en
el St. Louis. Esta investigación todavía está en
primeros tiempos en
animales; si las células de vástago vivirán hasta su el
"potencial" será
descubierto en la investigación continuada, activa
Células De Schwann: Las células de Schwann son las células de la ayuda del
nervio periférico que
contribuyen substancialmente a la reparación después
de lesión.
Varios
investigadores, incluyendo científicos en el proyecto de
Miami, Yale, y en
nuestro laboratorio en UCSD, han demostrado que los
trasplantes de las
células de Schwann a la médula espinal pueden apoyar el
nuevo crecimiento de las
conexiones (axones) después de lesión de la médula
espinal. De acuerdo con
crecimiento y las características el
reparación-inducir de
las células de Schwann, se están probando actualmente
en un ensayo clínico en
pacientes con esclerosis múltiple en la universidad
de Yale. En el ensayo
clínico, las células de Schwann se obtienen de los
pacientes ellos mismos
después de biopsias del nervio, y se implantan en el
cerebro en sitios del
demyelinización esclerosis
relacionado múltiple (pérdida
de aislamiento del
nervio). Las células de Schwann siguen siendo un asunto
del estudio activo en
lesión de la médula espinal, y los ensayos clínicos de
trasplantes de las
células de Schwann en pacientes con lesión de la médula
espinal pueden comenzar
en los varios años próximos.
Desafortunadamente, la
recuperación funcional
es solamente modesta en las ratas que reciben
trasplantes de las
células de Schwann después de lesión de la médula
espinal, y la
investigación animal adicional se requiere para amplificar los
efectos regeneración que
promueven de los trasplantes de la célula de
Schwann. Combinar las
células de Schwann con factores del crecimiento puede
en última instancia ser
más útil que trasplantes de las células de Schwann
solamente.
Células
Olfativas de Ensheathing:
Las células ensheathing olfativas son un
tipo de la célula que
está presente en la única parte del cerebro del adulto
que regeneró
naturalmente: el sistema olfativo (del olor). En esta parte de
olor-detección del
cerebro, las células ensheathing olfativas ayudan a
dirigir las conexiones
(axones) a sus blancos apropiadas. Comenzando en 1997,
dos diversos sistemas de
científicos divulgaron que los trasplantes de
células ensheathing
olfativas a la médula espinal dañada promueven la
regeneración moderada y
recuperación funcional. Otros científicos están
procurando repetir el
éxito de estos primeros experimentos. Si las células
ensheathing olfativas
tienen verdad el potencial de promover la regeneración
después de que siga
habiendo lesión de la médula espinal ser establecido, y
estas células son un
tema del estudio activo actual.
Canales
Sintéticos de la Dirección:
Además de los canales biológicos de la
dirección descritos
arriba, varios investigadores están examinando si las
sustancias sintéticas
tales como polímeros y otros materiales de la
"matriz", combinados
posiblemente con las sustancias regeneración-que
promueven tales como
factores del crecimiento, se pueden utilizar para
promover la regeneración
de la médula espinal. Hasta la fecha, solamente el
éxito modesto ha
resultado de estos acercamientos. Sin embargo, los avances
rápidos e impresionantes
en química, bioquímica y la ingeniería biomédica
hacen esto un campo que
cautiva y potencialmente importante que podría
rendir progreso
significativo en el futuro.
3.
Abastecimiento de la dirección a los axones dañados
La mayoría de los
investigadores en el campo de lesión de la médula espinal
creen que los axones que
tienden un puente sobre con éxito el boquete de
lesión de la médula
espinal restaurarán la función por lo menos a un grado
parcial, sin requerir un
grado substancial de "dirección adicional" a una
blanco. Esta creencia se
basa sobre la observación que otras áreas del
cerebro "recablea" ellos
mismos después de que lesión de una manera que pueda
restaurar por lo menos
una cierta función - por ejemplo, después de un
movimiento. Además,
cuando los axones tienden un puente sobre un sitio
experimental de lesión
en el cerebro, aparecen ocasionalmente poder
localizar blancos
generalmente correctas cuando están dados varias diversas
opciones.
¿Este optimismo con respecto a
la dirección demostrará estar correcto?
Actualmente, no sabemos.
La mayoría de la investigación de la regeneración
continúa centrándose en
axones que estimulan para crecer, y relega la
dirección a un asunto de
la importancia secundaria. Esperamos que esta fe no
sea equivocada.
4.
Inhibidores que neutralizan
Varios diversos
tipos de sustancias naturales existen en la médula espinalque bloqueen
activamente el nuevo crecimiento de conexiones después de
lesión. Algunos de estos
inhibidores al crecimiento se encuentran en las
células que aíslan las
conexiones (axones) en la médula espinal ("inhibidores
myelin-asociados"), y
encuentran algunos en espacios entre las células
("moléculas
extracelulares inhibitorias de la matriz").
Los
investigadores en Suiza, Canadá, Ohio y localizaciones uC-Irvine-Irvine y otras
han
investigado medios potenciales
de neutralizar estas sustancias inhibitorias
para realzar la
regeneración de la médula espinal. Hasta la fecha, los
grados modestos de la
recuperación funcional se han divulgado después de
estas estrategias
experimentales en ratas. Ser óptimo útil, sin embargo, él
es probable que los
acercamientos de la neutralización del inhibidor
necesiten ser combinados
con las estrategias crecimiento-que realzan
descritas arriba.
5.
Estimulando la producción de proteínas dentro de las células que aumentan
crecimiento
Una pregunta que
la investigación de SAM David y Albert Aguayo contestado en
1981 era si las
conexiones (axones) de la médula espinal del adulto podrían
crecer en todos:
claramente, podrían. ¿Pero son las células del cerebro y de
la médula espinal
igualmente intrínseco capaces de crecer conexiones como,
por ejemplo, las células
que hacen para arriba el nervio periférico? La
respuesta a esta
pregunta más sutil aparece ser "no".
La investigación por
un número de años, sin
embargo, ha demostrado que un nervio de la médula
espinal se puede
"preparar", o "precondicionado", para realzar su
regeneración a un nivel
más similar a el de un nervio periférico. El proceso
del oscurecimiento
aparece consistir en el aumentar de los niveles de
ciertas proteínas (o,
dando vuelta a "on"
los genes que hacen las proteínas)
en las células que
subsecuentemente conducen al crecimiento realzado. Mucha
investigación se está
dedicando actualmente a este asunto en el campo de
lesión de la médula
espinal.
Los científicos están procurando descubrir qué
genes y son las más
importantes las proteínas para aumentar la capacidad de
células al regenerado, y
entonces con técnicas tales como terapia del gene
para introducir esos
genes en las células dañadas.
Un tipo de proteína que
esté de interés particular en la regeneración
potencialmente de
aumento es una proteína energética llamada "amperio
cíclico". Cuando es
presente en altos niveles en células, esta proteína
aparece aumentar la
capacidad de una célula al regenerado.
Resumen
Esperanzadamente
es evidente del antedicho que el nuevo conocimiento mucho relacionado con la
regeneración de la médula espinal se ha ganado en el último varios años. De
hecho, varios acercamientos iniciales han comenzado ensayos clínicos, aunque es
probable que los acercamientos más prometedores sean todavía venir.
¿Qué se puede razonablemente esperar para emerger de los ensayos clínicos que
procurarán promover la regeneración de la médula espinal?
En mi opinión,
los ensayos clínicos próximos iniciarán un proceso de generar mejoras pequeñas
en segmentos espinales del excedente apenas uno o dos de la función. Por
ejemplo, una persona con lesión clínica de C5-level puede recuperar la función
de algún C6-level; esto significa que un individuo que ha ahorrado la función
del bíceps y una muñeca que está fijada en la flexión
parcial puede, después del tratamiento, alcanzar el movimiento de la muñeca. O
un individuo con lesión del nivel C7, que puede mover la muñeca pero no los
dedos, puede recuperar un cierto control del dedo. Aunque esto puede no
sonar como mucho al principio, tal regeneración podría mejorar perceptiblemente
la calidad de la vida. Además, estos esfuerzos tempranos conducirán a las
modificaciones y a los refinamientos en nuestros tratamientos experimentales que
puedan restaurar posteriormente niveles más significativos de la función.
Realista, esto es probable ser el patrón de nuestras primeras tentativas de
promover la regeneración en la gente con lesiones crónicas, estables.
Marque Tuszynski,
M. D. pH. D.
Director, centro para la
reparación de los nervios
Universidad de California, San Diego
